年5月，此刻大西洋上正是无限制潜艇战的高峰期，驻美德国大使馆在报纸上声明，任何乘坐悬挂英国旗帜船只的美国旅客，生命安全都受到威胁。但是卢西塔尼亚号乘客并不把它当一回事。
年，卢西塔尼亚抵达纽约市。
卢西塔尼亚号当时号称“海上灰狗”，因速度够快，所以乘客认为可以摆脱德国潜艇袭击。5月1日，卢西塔尼亚号在不顾德国驻美大使已通过美国新闻媒体警告不列颠群岛周边已被列为战区下，依然从美国纽约出发，
年9月，纽约市，处女航第一站结束时的卢西塔尼亚。（这张照片是用全景相机拍摄。）
年5月7日，卢西塔尼亚号即将完成从纽约前往利物浦的第次过境点，并计划于当天下午晚些时候停靠在王子码头。船上有1,名乘客和名机组人员，总计1,人。当班轮于下午2点10分在U-20前面越过时，她与爱尔兰的南海岸平行，距离金塞尔老头大约11英里（18公里）由于班轮的速度很快，一些人认为德国U-boat和班轮的交汇点是巧合，否则U-20几乎不可能赶上这艘快船。
图为年2月14日停泊在德国北部基尔港内的德*潜艇群，由近及远：第一排从左至右分别为U-22、U-20、U-19和U-21、第二排从左至右有分别是U-14、U-15、U-12、U-16、U-18、U-17。第三排从左至右分别是U-11、U-9、U-6、U-7、U-8和、U-5。
5月7日，卢西塔尼亚号在划为战区的爱尔兰外海遭遇到严重浓雾，船员视线被遮蔽，威廉·特纳（WilliamTurner）船长命令把速度减慢到18节。11点30分，大雾逐渐消散而去。正在附近游弋的德国U-20号潜艇发现了卢西塔尼亚号。
下午2:12分，在U-20号潜艇的海*上尉瓦尔特·施维格命令后，第一枚鱼雷击中舰桥下面的船身，紧接着，弥漫的煤炭粉尘引起了猛烈的爆炸。在当年英国的调查报告称，U-20号潜艇在进行攻击行动时共发射2枚鱼雷，然而最终根据船长威廉·特纳的回应，则确认船体仅被一枚鱼雷击中。
当卢西塔尼亚号开始沉没时，船上的旅客在惊慌失措中拥上了救生艇甲板。秩序极为混乱，又加上船身急速倾斜，只有右舷的救生艇来得及使用，此外也有许多救生艇在装载或降低时倾覆，将乘客溅入海中。
因此在短短18分钟后，卢西塔尼亚号带着她的名乘客和船员沉入了大海。如同三年前发生的泰坦尼克号沉没事故一样，大部分死者都是溺水和体温过低的结果，不过幸运的是，大部分还来得及弃船的乘客被迅速赶来的爱尔兰渔船救了起来，不至于在海水中冻死，最终事件共造成人死亡，人生还，只有具尸体被找到，65具无法确认身份。
发射鱼雷15分钟后，施维格在他的作战日志中写道：“看来这艘船只能漂浮很短的时间。[我命令]下潜至25米深，并离开当地海域。我不可能再向这群拼命想要自救的人群再发射一枚鱼雷。”
沉没引起了国际社会的强烈抗议，特别是在英国和整个大英帝国以及美国，因为船上名美国公民中有人丧生。5月8日，德国发言人、前德国殖民部长BernhardDernburg发表声明说，因为卢西塔尼亚“携带战争违禁品”，也因为她“被归类为辅助巡洋舰”，无论船上有任何乘客，德国都有权摧毁她。
登堡声称，德国大使馆在航行前发出警告，加上2月18日宣布存在“战区”的照会，免除了德国对船上美国公民死亡的任何责任。他提到了卢西塔尼亚舱单上申报的弹药和*用物资，并表示“此类船只”可以根据海牙规则予以扣押和销毁。
阿尔弗雷德·冯·提尔皮茨海*上将说，许多美国人“不顾我们大使的警告，肆无忌惮地登上这艘满载弹药的武装巡洋舰”并死去，这很可悲，但德国一直在她身边沉船的权利。
卢西塔尼亚号确实被正式列为辅助战舰，她的货物包括估计有4,,发步枪子弹、1,个空壳箱和18箱非爆炸引信，这些都是在她的货物中公开列出。沉没后的第二天，《纽约时报》公布了这艘船的*用货物的全部细节。CunardLine的助理经理HermanWinter否认了她携带弹药的指控，但承认她携带轻武器弹药，并且多年来一直携带这种弹药。
卢西塔尼亚的事当时英国公众不知道他一直携带炮弹和弹药筒。在Lusitania从纽约启航4-5天后交付给美国海关的27页附加舱单中，在伯利恒钢铁公司的文件中，声明“空壳”实际上是1,盒装满的3英寸壳，每盒4个炮弹，总计,磅或50吨。
在美国，舆论激怒了；战争言论盛行，亲德分子保持沉默。关键问题是德国没有按照国际法的要求允许乘客乘坐救生艇逃生。伍德罗·威尔逊总统拒绝立即宣战——他的主要目标是通过谈判结束战争。在沉没后的几周内，这个问题在美国*府内部进行了激烈的辩论，美国和德国*府之间也进行了通信。德国外交部长冯·贾戈继续辩称，卢西塔尼亚是一个合法的*事目标，因为她被列为武装商船巡洋舰，她使用中立旗帜，并被命令撞击潜艇——这公然违反了巡洋舰规则。
冯·贾戈进一步辩称，卢西塔尼亚在之前的航行中携带了弹药和盟*。威尔逊继续坚持要求德国*府为沉船事件道歉，赔偿美国受害者，并承诺今后避免类似事件发生。
国人对威尔逊未能采取更激烈的行动感到失望。国务卿威廉詹宁斯布赖恩建议威尔逊总统说，“应该禁止载有违禁品的船只载客……[我]就像把妇女和儿童放在*队面前一样。”布莱恩后来辞职，因为他觉得威尔逊*府有偏见，无视英国违反国际法的行为，而威尔逊正在带领美国参战。
年9月9日，德国的一项决定规定，攻击只允许对绝对属于英国的船只进行，而中立的船只将根据“奖品法”规则进行处理，并且根本不允许对客轮进行攻击。一个捏造的故事流传开来，在德国的一些地区，学童被给予假期来庆祝卢西塔尼亚的沉没。
这一说法非常有效，以至于美国驻德国大使詹姆斯·W·杰拉德在他在德国的回忆录《与凯撒主义面对面》（年）中讲述了这一说法，但并未证实其有效性。差不多两年后的年1月，德国*府宣布将再次进行全面的无限制潜艇战。这与齐默尔曼电报一起将美国公众舆论推向了临界点，年4月6日，美国国会按照威尔逊总统的要求向德国宣战。